常见问题:细胞疗法和再生医学

什么是再生医学?

再生医学是创新药物治疗的广义定义,可帮助机体修复、更换、重建和再生受损或病变细胞、组织和器官。全世界科学家致力于能够实现以下成果的一系列研究活动:心脏病发作后修复受损心肌,为烧伤患者换皮、脊髓损伤后恢复运动以及促进糖尿病患者的胰腺组织再生以产生胰岛素。再生医学旨在通过支持和刺激人体的自然愈合以延长健康寿命并提高生活质量。

这一广泛学科涵盖了各种研究领域,包括细胞疗法、组织工程、生物材料工程、生长因子和移植科学。


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什么是细胞疗法?

FDA 将细胞疗法定义为“通过施用经体外处理和改变的自体、异体或异种细胞来预防、治疗、治愈或缓解疾病或人体创伤。”1细胞疗法旨在修复、更换或重建受损组织或器官,其目的与再生医学有所重叠。

细胞治疗可采用干细胞移植形式(如造血干细胞移植),用于重建白血病、淋巴瘤或其它血液疾病患者的血液和免疫系统。

激发人体自身免疫系统来对抗癌症的疗法被称为过继免疫治疗。这种细胞疗法在对抗癌症方面应用最为广泛。一种过继免疫治疗人为地增加了患者体内的 T 杀手细胞数量(白细胞的一种形式)并涉及患者 T 细胞的收集、体外扩增及回输至患者体内。这种疗法可极大增加 T 细胞数量并增强患者的抗癌免疫力。

无论是何种细胞疗法,生产治疗性产品可能需要几种复杂技术来改变或操纵细胞。细胞工程技术可包括:

  • 细胞繁殖
  • 细胞扩展
  • 细胞选择
  • 细胞药物治疗
  • 细胞生物学特性改变

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什么是干细胞?为什么其作用重大?

干细胞是一种细胞(成体或胚胎),能够通过细胞分裂无限更新并保留其普通或非特化功能状态,同时又能维持分化为更特化的子细胞类型的能力。

干细胞的全能性、多能性和专能性分类体现了干细胞分化为特化细胞类型的巨大潜能。干细胞代表了从胚胎干细胞到成体干细胞的统一或广泛细胞类型。主要区别因素是可塑性,即干细胞分化成多种特化细胞类型的能力。

全能干细胞被称为身体的“主”细胞,因为它们具有分化成构成人体加胎盘的 216 种特化细胞类型的能力。受精卵就是全能细胞的一个例子。

多能干细胞是高度多功能细胞,能够分化出体内任何特化细胞类型,除了发育成胎儿的所需细胞类型外。胚胎干细胞就是多能干细胞。

专能干细胞可以分化出几种特化子细胞,但只能分化成特定来源组织、器官或生理系统的细胞类型。例如,造血干细胞可以在循环系统中产生出多种类型的血细胞,但不能分化成脑细胞。造血干细胞是成体干细胞的一种,也属于专能干细胞。目前研究表明脐带血干细胞也是专能干细胞。

看看全能、多能和专能干细胞与人类发展延续的关系:

科学家们希望从干细胞研究中获取巨大效益并预言其将彻底改变医学实践。干细胞甚至可用来培育健康组织和器官以更换受损和病变的身体部位。了解细胞分化和人体发育的基础研究可让我们深入了解出生缺陷的发生机制。传统药物开发过程中也可以使用干细胞。刺激分化成特化肝细胞的干细胞可在候选药物评估中用于毒理学筛选。虽然人们已看到细胞疗法的临床益处,但揭开干细胞的全部潜能将需要进行持续几十年的专门研究。每一天,我们都向着实现细胞疗法和再生医学的目标前进一步。


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什么是胚胎干细胞?

胚胎干细胞是胚胎衍生出来的一类细胞,具体是由受孕约五天后形成的内细胞团空心胚泡分化而成。胚胎干细胞是最原始的干细胞,因此对于新的细胞疗法和组织再生而言意义最长远。

胚胎干细胞是多能干细胞,意味着其能够分化出机体所需的 200 多种细胞类型中的任何一种。了解和控制胚胎干细胞的分化和生长需要多年的深入研究。在实验室中培育这些细胞是一个耗时而艰苦的过程。科学家们必须密切监测胚胎干细胞,时时查看以确保干细胞持续生长并防止不受控制或自发分化。

当今研究所用的胚胎干细胞大多数是从体外受精产生的过剩胚泡中提取。威斯康星大学麦迪逊分校在他们的干细胞研究网站上发布了引人注目的图像。


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什么是成体干细胞?

成体干细胞是存在于身体不同部位的非特化细胞,因来源组织不同而具有不同职能。成体干细胞能够自我更新并分化出子细胞,这些子细胞只能分化成来源身体部位的细胞类型。

现有数据表明成体干细胞属于专能干细胞,意味着其只能分化成某些特定细胞类型。但是最近的科学研究表明成体干细胞可能比原先认为的具备更高可塑性。干细胞可塑性是指一个组织干细胞分化成另一个组织特化细胞类型的能力。例如,骨髓基质细胞已知可分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和其他类型的结缔组织细胞(预期),但他们也可以分化成心肌细胞和骨骼肌细胞(最初并未在预期当中)。

可分化出所有血细胞和免疫细胞的造血干细胞是当今人们了解最多的成体干细胞。40 多年来,从骨髓中提取的造血干细胞一直是白血病和其他血液疾病的“救命良药”。造血干细胞主要存在于骨髓中,也被发现少量存在于外周血中。相比于其他组织的成体干细胞,造血干细胞相对比较容易获得。

间充质干细胞也存在于骨髓中。间充质干细胞是能够形成脂肪、骨、软骨、韧带、肌肉、皮肤和神经等多种组织细胞的混合细胞群。

造血和间质干细胞的分化:4

新生儿脐带血中含有大量造血干细胞。研究发现这些干细胞比其他成体干细胞较不成熟,这意味着它们能够在培养基中增殖更长时间并分化成出更多类型的组织。关于脐带血干细胞是多能还是专能干细胞及其可塑性程度的研究正在持续进行。

以前经常被丢弃的脐带血已逐渐成为造血干细胞的另一个来源,用以治疗白血病、淋巴瘤和其他致命血液疾病。脐带血也被用来救治婴儿型克拉伯病患儿,这是一种溶酶体贮积症,可导致幼儿进行性神经系统恶化和死亡。

尽管有成体干细胞来源——骨髓、脐带血或其他组织,这类细胞的数量仍然极少。这就使得分辨、分离和纯化工作变得极具挑战性。科学家们目前正在试图确定人体内存在多少种成体干细胞以及它们的所在位置。


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干细胞的来源是什么?

20 世纪 50 年代到 60 年代期间,Thomas、Storb 及其他科学家就利用从骨髓移植的专能干细胞进行实验,促使干细胞移植在 20 世纪 70 年代用于治疗恶性血液疾病。这项研究创造了“干细胞”一词。1998 年,威斯康星大学的 James Thompson 教授首次成功分离出人体多能细胞。这些细胞从体外受精诊所获得的多余胚胎中分离得到。随后,科学家们从各种成人组织中分离出干细胞,但这些细胞是专能而非多能干细胞。

成体干细胞被发现存在于骨髓、外周血和脐带血。最近,科学家们在脂肪、骨骼肌、皮肤、血管、视网膜、肝、胰腺和脑中发现了干细胞。成体干细胞极为罕见且难以分辨、分离和纯化。


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细胞疗法目前被如何应用?其未来的潜在用途是什么?

骨髓移植已在过去 40 年中用于帮助白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血或遗传代谢性疾病患者恢复血液和免疫系统。遗憾的是,寻找匹配捐赠者成为异体骨髓移植的主要限制因素。

脐带血 (UCB) 干细胞已逐渐成为骨髓移植的替代疗法,容易获取且可马上用于治疗。脐带血移植可实现较低的并发症发生率,特别是接受无关供体移植患者常见的移植物抗宿主病。脐带血移植的匹配要求也比骨髓移植较宽松,增加发现患者合适供体的可能性。直到最近,脐带血移植才因低干细胞剂量而局限用于小儿患者。但在 2004 年,研究人员证明结合两个脐带血单位的干细胞能够增加细胞剂量,从而将此拯救生命的造血干细胞疗法应用于成人患者。

除了恢复血液和免疫系统,科学家们预测干细胞还将用于更换受损或病变组织和器官。关于修复心脏发作后或充血性心脏衰竭期间的受损或即将死亡的心肌的临床试验正在持续进行。持续进行的糖尿病研究重点在于了解如何将干细胞培养成为能够分泌胰岛素的胰岛细胞类型。修复使人非常衰弱的脊髓损伤也是研究者再造神经元、髓鞘和神经细胞的目标。

随着基础研究的进行,研究人员希望了解细胞如何复制和分化成特化子细胞,这可能有助于了解导致出生缺陷的先天性细胞异常。通过了解细胞信号通路也可以让我们明白干细胞如何能够在损伤部位存活繁殖并开始修复受损或病变的组织。

利用干细胞作为药物输送系统是研究人员的另一个目标。干细胞可能能够将化疗药物直接输送至靶向癌细胞。干细胞也可培育成肝细胞或其他组织,用于筛选新的候选药物以实现药物开发的安全性。使用人类细胞和/或组织可为毒理学测试提供比目前使用的传统动物模型更好的模型。

癌症疫苗(一种过继免疫治疗)正处在临床试验阶段,用于治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和大肠癌。将患者肿瘤细胞与树突状细胞结合可产生疫苗以发现并摧毁癌细胞。其他过继免疫治疗可以人为地增加癌症患者体内 T 杀手细胞(白细胞的一种形式)的数量。这涉及患者 T 细胞的收集、体外扩增及回输至患者体内。这种疗法可极大增加 T 细胞数量并增强患者的抗癌免疫力。


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实现这些潜在用途之前必须克服哪些障碍?

细胞疗法从基础研究实验室发展到广泛应用于临床之前必须克服几个技术障碍。科学家必须能够:
  • 了解和控制未分化细胞分化成特化细胞的机制。这包括分辨开关启动和调控细胞分化的基因所需的复杂信号。
  • 分辨、分离和纯化不同成体干细胞类型。纯化和/或扩增的干细胞将可满足安全、有效的治疗方法的需求。
  • 控制干细胞分化成治疗疾病所需的目标细胞类型,例如可产生用于治疗的足够数量的正确干细胞或分化细胞。
  • 了解如何提供患者相容性干细胞移植以避免免疫系统产生排斥反应。
  • 一旦干细胞已被移植到患者体内,证明临床症状得到改善及细胞的正常发育和功能。干细胞必须成为患者自体组织的一部分并学习如何作为患者的自然体细胞之一来发挥功能。

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参考文献

  1. Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products, Notice, Oct 14, 1993 (Federal Register).(Notice from the Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, U.S. Food and Drug Administration.)
  2. Where are adult stem cells?Research in Focus – Stem Cell Therapy from the Medical Research Council (MRC) funded through the UK Government through the Office of Science and Technology (OST).
  3. Weiss, Rick.The Power To Divide.National Geographic Magazine, 2005-7-13:p13.
  4. Stem Cell Information; The official National Institutes of Health resource for stem cell research:http://stemcells.nih.gov/info/basics/basics4.asp
  5. International Society of Stem Cell Research:http://www.isscr.org/

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